El astuto ladrón Nathan Drake es reclutado por el experimentado cazador de tesoros Victor “Sully” Sullivan para recuperar una fortuna perdida por Ferdinand Magellan hace 500 años. Lo que comienza como un trabajo de atraco para el dúo se convierte en una carrera trotamundos y nudillos blancos para alcanzar el premio antes que el despiadado Moncada, quien cree que él y su familia son los legítimos herederos. Si Nate y Sully pueden descifrar las pistas y resolver uno de los misterios más antiguos del mundo, pueden encontrar un tesoro de $5 mil millones y tal vez incluso al hermano perdido de Nate... pero solo si pueden aprender a trabajar juntos.
