Dale Denton (Seth Rogen), cuyo trabajo es entregar citaciones judiciales, le compra la marihuana a Saúl, un camello (James Franco) que le vende un nuevo tipo de hierba llamado “Pineapple Express”, en honor a un fenómeno atmosférico. Saul quiere hacerse amigo de Dale, pero a éste sólo le interesan los negocios. Casualmente, Dale es testigo de un asesinato cometido por una policía corrupta (Rosie Perez) y por el líder de una banda (Gary Cole). En un descuido se deja en la escena del crimen un poco de la hierba de Saúl. A partir de entonces ambos tendrán que huir tanto de la banda de criminales como de los agentes de la ley.
