Machete es un ex federal mexicano que posee extraordinarias habilidades. Después de haber sido dado por muerto a raíz de un enfrentamiento con Torres, el rey mexicano de la droga, huye a Texas e intenta olvidar su trágico pasado. Pero allí la corrupción, además de provocar el asesinato de un senador, convierte a Machete en el hombre más buscado. Dispuesto a limpiar su nombre y a desentrañar la oscura e intricada red criminal, tropieza con Booth, un implacable hombre de negocios para el que trabajan innumerables asesinos a sueldo. Pero él cuenta con Luz, una sexy vendedora ambulante de espíritu rebelde y corazón revolucionario, y con Padre, un cura muy bueno con las armas.
